Аркоксия ® (Arcoxia ® ) ATC-классификация

фармакодинамика . Механизм действия . Эторикоксиб — пероральный селективный ингибитор ЦОГ-2 в пределах клинического диапазона доз. В клинических фармакологических исследованиях препарат Аркоксия дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг/сут. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Энзим ЦОГ ответственен за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой энзима, которая индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция); также может принимать участие в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, но значение для заживления язвы не установлено.
Эффективность. У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки значительно улучшает состояние при боли и оценку пациента о состоянии заболевания. В ходе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки эффективность этого препарата превышала таковую плацебо в течение 12 нед лечения (использовались оценки, применяемые в других исследованиях). Во время исследования подбора дозы эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, относительно всех 3 основных конечных точек после 6 нед лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось.
У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг 1 раз в сутки значительно улучшал состояние относительно выраженности боли, воспаления, а также подвижности. В ходе исследований по оценке доз 60 и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В сравнительном исследовании эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки оба режима дозирования были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг 1 раз в сутки была эффективна в соответствии с методом Всеобщей оценки боли пациентов (0–100 мм по визуальной аналоговой шкале), со средним улучшением –2,71 мм (95% ДИ: –4,98 мм, –0,45 мм ).
У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней уменьшал выраженность боли в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли отмечают через 4 ч после начала лечения.
У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное улучшение состояния при боли в позвоночнике, воспалении, ограничении движений, а также повышает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на 2-й день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг ежедневно и 90 мг ежедневно продемонстрировали схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, у которых не был продемонстрирован адекватный ответ при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 нед, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (0–100 мм, визуальная аналоговая шкала) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением –2,70 мм (95% ДИ: –4,88 мм, –0,52 мм)
Во время исследования послеоперационной зубной боли эторикоксиб, который применялся в дозе 90 мг 1 раз в сутки до 3 дней, имел более выраженное анальгезирующее действие, чем плацебо. В подгруппе пациентов с умеренной болью в начальном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал обезболивающий эффект, подобный ибупрофену 600 мг (16,11 против 16,39; p=0,722), и превышал эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; p <0,001) и плацебо (6,84; p<0,001), что определялось по показателю полного купирования боли через 6 ч. Количество пациентов, которые сообщали о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 ч, составило 40,8% для эторикоксиба 90 мг, 25,5% — для ибупрофена 600 мг каждые 6 ч и 46,7% — для парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76,2% — для плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое уменьшение выраженности боли) 90 мг эторикоксиба отмечали уже через 28 мин после приема препарата.
Безопасность
Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите ( MEDAL ) . Программа MEDAL была проспективно разработанной программой относительно результатов безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы, полученных из объединенных данных трех рандомизированных двойных слепых контролируемых активным препаратом сравнения исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).
В исследовании MEDAL по определению конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему, в котором принимали участие 17 804 пациента с остеоартритом и 5700 — с ревматоидным артритом, применяли эторикоксиб в дозе 60 мг (группа больных остеоартритом) или 90 мг (группы с остеоартритом и ревматоидным артритом), или диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 20,3 мес (максимально — 42,3 мес, медиана — 21,3 мес). В этом исследовании зафиксированы только серьезные побочные реакции и случаи прекращения приема препарата вследствие возникновения каких-либо побочных реакций.
В ходе исследований EDGE и EDGE II сравнивали ЖКТ-переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE участвовали 7111 пациентов с остеоартритом, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут (в 1,5 раза выше рекомендуемой дозы для лечения остеоартрита), или диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 9,1 мес (максимум — 16,6 мес, медиана — 11,4 мес). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение эторикоксибом в дозе 90 мг/сут или диклофенаком в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 19,2 мес (максимум — 33,1 мес, медиана — 24 мес).
В объединенной программе MEDAL участвовали 34 701 пациент с остеоартритом и ревматоидным артритом, получавших лечение в течение периода в среднем 17,9 мес (максимум — 42,3 мес, медиана — 16,3 мес); примерно 12 800 больных получали лечение более 24 мес. У пациентов, зарегистрированных в этой программе, были разные исходные факторы риска для сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или чрескожной коронарной ангиопластикой в течение 6 мес до регистрации в исследовании были исключены из исследования. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.
Общая безопасность . Не выявлено существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще возникали при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (см. подробные результаты ниже). Побочные эффекты со стороны ЖКТ и печени развивались значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, которые рассматривались как серьезные или такие, которые приводят к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы . Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой у эторикоксиба и диклофенака (данные суммированы в табл. 1). Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений для эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении был одинаковым относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг.
Таблица 1. Показатели подтвержденных тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединенная программа MEDAL)

† Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ — доверительный интервал.
N — общее количество пациентов в популяции по протоколу.
По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после ее прекращения (в том числе у пациентов, которые приняли 10% всего периода).
По желанию лечиться: все подтвержденные осложнения до окончания исследования (в том числе у пациентов, которые могли подвергнуться вмешательству, не связанному с исследованием, с последующим прекращением приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: 17 412 — в группе эторикоксиба и 17 289 — в группе диклофенака.
Показатель сердечно-сосудистой смертности, как и общей смертности, был подобным в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.
Кардиоренальные осложнения . Около 50% пациентов, вовлеченных в исследование MEDAL, имели АГ в анамнезе. В этом исследовании частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с АГ, была статистически выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота такой побочной реакции, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции), была аналогичной как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в когорте остеоартрита исследования MEDAL). Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и приводили к госпитализации или обращению в отделение неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с отеками, была значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг, но не для эторикоксиба 60 мг).
В разрезе кардиоренальных осложнений результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, согласовались с данными, о которых сообщалось в исследовании MEDAL.
В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составила до 2,6% для АГ, до 1,9% — для отеков и до 1,1% — для застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата отмечена для эторикоксиба 90 мг, чем для эторикоксиба 60 мг.
Результаты желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL . Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например диспепсии, абдоминальной боли, язвы) регистрировали при применении эторикоксиба, чем диклофенака, в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата вследствие клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 — для эторикоксиба и 4,96 — для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 — для эторикоксиба и 12,28 — для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 — для эторикоксиба и 4,81 — для диклофенака в исследовании EDGE II.
Результаты программы MEDAL относительно безопасности для ЖКТ . Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались неосложненными, включала несложные кровотечения и несложные язвы. Значительно меньшая частота общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ отмечена при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложненных реакций. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединены осложненные и неосложненные), не было существенного отличия между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба относительно влияния на верхний отдел ЖКТ по сравнению с диклофенаком ни было статистически значимым у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (примерно 33% пациентов).
Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составляла 0,67 (95% ДИ 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ 0,85; 1,10) — для диклофенака, при этом относительный риск достиг 0,69 (95% ДИ 0,57; 0,83).
Определена частота подтвержденных реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение отмечено у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95% ДИ 0,94; 1,87] реакций на 100 пациенто-лет для эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95% ДИ 2,14, 3,56] для диклофенака).
Частота подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, обструкция или кровотечение) статистически не отличалась при применении эторикоксиба и диклофенака.
Результаты программы MEDAL относительно безопасности для печени . Применение эторикоксиба было ассоциировано со статистически значительно меньшей частотой отмены, чем диклофенака, вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, применявших эторикоксиб, и 2,7% больных, получавших диклофенак, прекратили применение препарата вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составил 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 — при применении диклофенака (р Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы относительно тромботических осложнений . В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, примерно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг/сут в течение 12 нед и дольше. Не было значимых различий в показателе подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако показатель для таких реакций был выше у пациентов, которые получали эторикоксиб, по сравнению с теми, кто применял напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Отличие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и поэтому, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.
Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ . Во время двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.
Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста . В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивали влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдающих диету с содержанием соли 200 мЭкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен имели подобное воздействие на выведение натрия с мочой при 2-недельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение относительно плацебо систолического АД; однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем для систолического АД: эторикоксиб — 7,7 мм рт. ст., целекоксиб — 2,4 мм рт. ст., напроксен — 3,6 мм рт. ст.).
Фармакокинетика. Абсорбция . Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния C_max в плазме крови (среднее геометрическое значение С_max=3,6 мкг/мл) выявляется примерно через 1 ч (Т_max) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC_0–24 составляет 37,8 мкг·ч/мл. В пределах клинического дозирования фармакокинетика эторикоксиба является линейной.
При приеме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не отмечено клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции менялась, что характеризовалось снижением С_max на 36% и увеличением Т_max на 2 ч. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. В клинических исследованиях эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.
Распределение . Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы крови человека с концентрацией 0,05–5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии составляет около 120 л у человека.
Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через ГЭБ у крыс.
Метаболизм . Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозы выделяется с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма — формирование 6´-гидроксиметил-производного путем катализации ферментами цитохрома. CYP 3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo . Исследования in vitro указывают на то, что CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 и CYP 2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo .
У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6´-карбоксиловая кислота — производное эторикоксиба, которое образуется при дальнейшей оксидации 6´-гидроксиметил-производного. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.
Выведение . После однократного в/в введения 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, здоровым лицам 70% радиоактивного препарата выводится с мочой и 20% — с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизмененного препарата.
Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путем метаболизма с выведением через почки. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки, с показателем кумуляции около 2, что соответствует T_½ около 22 ч. Клиренс в плазме крови после в/в введения 25 мг препарата составляет около 50 мл/мин.
Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста . Фармакокинетика у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) подобна фармакокинетике у пациентов более молодого возраста.
Пол . Фармакокинетика эторикоксиба подобна у мужчин и женщин.
Нарушение функции печени . У пациентов с легкой формой нарушения функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель АUС примерно на 16% больше, чем у здоровых лиц при том же дозировании препарата. У пациентов с умеренной формой нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через сутки средний показатель АUС был подобен таковому у здоровых лиц, которые принимали препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг не изучали у этой группы пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда — Пью).
Нарушение функции почек . Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеванием почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается значительно от фармакокинетики у здоровых лиц. При гемодиализе препарат практически не выводится (клиренс диализа около 50 мл/мин).
Дети . Фармакокинетику эторикоксиба у детей в возрасте 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, она была подобной фармакокинетике взрослых, применяющих эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у детей не установлены.

Показания Аркоксия

симптоматическое лечение при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.
Непродолжительное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.
Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Применение Аркоксия

Аркоксию применяют перорально, можно принимать независимо от еды. Начало эффекта препарата наступает быстрее при приеме натощак, что следует учитывать при необходимости быстрого уменьшения выраженности симптомов.
Поскольку риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает при повышении дозы и продолжительности экспозиции, следует проводить короткие курсы лечения при применении минимальных эффективных суточных доз. Следует периодически оценивать потребность в уменьшении выраженности симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.
Остеоартрит . Рекомендованная доза — 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов повышение дозы до 60 мг может приводить к более выраженному эффекту. При отсутствии улучшения следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.
Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит . Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов повышение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшать терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.
Острая боль . В случае появления острой боли эторикоксиб применяют только в острый период симптоматически.
Острый подагрический артрит . Рекомендуемая доза — 120 мг 1 раз в сутки. Во время клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.
Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим оперативным вмешательством. Рекомендуемая доза — 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Для некоторых пациентов может потребоваться дополнительное послеоперационное обезболивание.
Дозы, превышающие рекомендуемые для каждого показания, либо не имеют дополнительной эффективности, либо не изучались. Поэтому:

• дозирование при остеоартрите не должно превышать 60 мг 1 раз в сутки;
• дозирование при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должно превышать 90 мг 1 раз в сутки;
• дозирование при острой подагре не должно превышать 120 мг 1 раз в сутки во время максимального периода лечения — 8 дней;
• дозирование при острой боли после стоматологического оперативного вмешательства не должно превышать 90 мг 1 раз в сутки на протяжении максимального 3-дневного периода.

Пациенты пожилого возраста . Нет необходимости в коррекции дозирования у пациентов пожилого возраста. Как и в случае применения других препаратов, Аркоксию следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.
Нарушение функции печени . Независимо от показаний пациентам с нарушением функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) независимо от показаний не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.
Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью); поэтому препарат противопоказан таким больным.
Почечная недостаточность . Коррекции дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу, любому вспомогательному веществу препарата; активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение; пациентам, у которых возникали бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2;

• период беременности и кормления грудью;
• тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови
• почечный клиренс креатинина
• дети в возрасте до 16 лет;
• воспалительные заболевания кишечника;
• застойная сердечная недостаточность (II–IV по классификации NYНA);
• пациентам с АГ, у которых показатели АД постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и не контролируются адекватно;
• диагностированная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.

Побочные эффекты

безопасность применения эторикоксиба оценивали в клинических исследованиях при участии 9295 пациентов, включая 6757 больных с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины (около 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение года или больше). Профиль побочных явлений был одинаковым у пациентов с этими заболеваниями, которые применяли эторикоксиб в течение 1 года или больше.
В клиническом исследовании с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг на протяжении 8 дней. Профиль неблагоприятных явлений в этом исследовании был в целом таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.
В программе оценки безопасности для сердечно-сосудистой системы по данным трех контролируемых исследований с активным препаратом сравнения 17 412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали эторикоксиб (в дозах 60 или 90 мг) в среднем в течение примерно 18 мес. Данные о безопасности и более подробная информация об этой программе представлены в разделе ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с острой послеоперационной болью после стоматологических, гинекологических, хирургических вмешательств, включая 1222 пациента, которые применяли эторикоксиб (в дозах 90 или 120 мг), профиль нежелательных явлений был в целом таким же, как в исследованиях при участии лиц с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.
О следующих побочных реакциях сообщалось с большей частотой при применении препарата, чем плацебо, при проведении клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилоартритом, которые применяли эторикоксиб в дозе 30; 60 или 90 мг на протяжении 12 нед, при проведении по программе MEDAL краткосрочных исследований с участием пациентов с острой болью и в течение постмаркетингового периода.
Таблица 2

*Определяется для каждого срока побочного явления с частотой в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ‡ Побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частоту определяли по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по показаниям и утвержденной дозе).
† Частоту определяли в соответствии с требованиями Руководства по краткой характеристике лекарственного средства (2-й пересмотр, сентябрь 2009 г.) на основании рассчитанной верхней границы 95% ДИ для 0 явлений с учетом количества участников, принимавших препарат Аркоксия, в анализе данных III фазы, сопоставимых по дозировке и показаниям (n=15 470).
ß Термин «гиперчувствительность» включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточненная, реакция гиперчувствительности и неуточненная аллергия.
§ По результатам анализа длительных, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата сравнения исследований, селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с повышением риска возникновения серьезных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. Маловероятно, что абсолютный риск возникновения таких явлений превышает 1% в год (нечасто).
При применении НПВП сообщалось о таких серьезных побочных реакциях, как нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому нельзя исключать их возникновения при применении эторикоксиба.

Особые указания

влияние на ЖКТ . Сообщалось об осложнениях со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорация, образование язв или кровотечение), иногда с летальным исходом у пациентов, которые применяли эторикоксиб.
Рекомендовано с осторожностью применять НПВП при лечении пациентов с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ: пациентов пожилого возраста, пациентов, которые применяют любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту одновременно, или пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями, а именно — язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.
Существует дополнительный риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ (гастроинтестинальные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В продолжительных клинических исследованиях не отмечено выраженных различий относительно безопасности со стороны ЖКТ при применении комбинации селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота.
Влияние на сердечно-сосудистую систему . Клинические исследования указывают на то, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений может возрастать при повышении дозы и увеличении продолжительности применения эторикоксиба, препарат необходимо назначать на наиболее короткий промежуток времени и в минимальных эффективных суточных дозах. Периодически следует пересматривать потребность в симптоматическом уменьшении выраженности боли и оценивать выраженность реакции на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.
Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать эторикоксиб следует только после тщательного сопоставления вероятного риска и пользы от применения препарата.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применения ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные препараты.
Влияние на почки . Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, которые сопровождаются ухудшением почечной перфузии, применение эторикоксиба может приводить к снижению образования простагландинов и, как следствие, к снижению почечного кровотока, тем самым ухудшая функцию почек. Высок риск развития такой реакции у пациентов с существующим выраженным нарушением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек.
Задержка жидкости, отеки и АГ . Как и при использовании других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и АГ возникали у пациентов, которые принимали эторикоксиб. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о реакции в зависимости от дозы см. в разделе ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или АГ, а также пациентам с отеками, возникшими вследствие любых других причин. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует применить соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.
Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более тяжелой АГ и даже чаще, чем некоторые другие НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Поэтому АГ необходимо контролировать до начала лечения эторикоксибом и особое внимание следует уделять контролю АД в период лечения эторикоксибом. АД следует контролировать на протяжении 2 нед после начала лечения, а затем периодически. Если АД значительно повышается, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Влияние на печень . Повышение уровня АлАТ и/или AсАT (примерно в ≥3 раза по сравнению с верхней границей нормы) отмечали у 1% пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях и применяли эторикоксиб в дозах 30; 60 и 90 мг/сут.
Необходимо наблюдение за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, а также с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы) эторикоксиб следует отменить.
Общие указания . Если на протяжении лечения у пациента отмечают ухудшение функции любой из систем органов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Соответствующее медицинское наблюдение следует проводить при применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек, печени или сердца.
С осторожностью необходимо начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Рекомендовано провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.
О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 во время постмаркетингового наблюдения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Максимальный риск развития таких реакций — в начале терапии, с проявлениями в большинстве случаев на протяжении первого месяца лечения. О серьезных реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) сообщалось у пациентов, которые применяют эторикоксиб (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, повреждениях слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности. При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.
С осторожностью назначают одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.
Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
В состав препарата Аркоксия, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, входит лактоза. Пациенты с такими редкими наследственными состояниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны применять этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью . Беременность. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба на протяжении последнего триместра беременности, как и других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталлова протока. Поэтому применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. В случае наступления у женщины беременности на протяжении лечения, эторикоксиб необходимо отменить.
Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли эторикоксиб в грудное молоко. Известно, что у крыс препарат выделяется с молоком. Женщинам, применяющим эторикоксиб, кормление грудью противопоказано.
Дети . Эторикоксиб противопоказан для детей в возрасте до 16 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами . Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействия

фармакодинамические взаимодействия
Пероральные антикоагулянты . У пациентов, состояние которых стабилизировано путем постоянного применения варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождается увеличением протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО) примерно на 13%. Поэтому у больных, которые применяют пероральные антикоагулянты, необходимо контролировать показатели протромбинового времени MHO, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозирования.
Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II . НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста со сниженной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая вероятное развитие ОПН, которая обычно имеет обратимый характер. Следует помнить о возможности таких взаимодействий у пациентов, которые применяют эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Следует провести адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.
Ацетилсалициловая кислота . В исследовании при участии здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые применяются для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (низкие дозы). Однако одновременное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и эторикоксиба может приводить к повышению частоты возникновения язвы ЖКТ и других осложнений, по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендовано одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой, дозы которой выше установленных для профилактики, а также сочетанно с другими НПВП.
Циклоспорины и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучали, одновременное назначение НПВП с циклоспоринами и такролимусом может усиливать нефротоксическое влияние последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба в сочетании с любым из этих препаратов.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов. Литий . НПВП снижают выведение лития почками, повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития во время одновременного применения этих препаратов, а также при прекращении применения НПВП.
Метотрексат . В двух исследованиях изучали эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60; 90 и 120 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней у пациентов, которые получали при ревматоидном артрите метотрексат в дозе 7,5–20 мг 1 раз в неделю. Эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не выявлено влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28%, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13%. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг относительно появления токсического влияния метотрексата.
Пероральные контрацептивы . Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном назначении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтиндрона, на протяжении 21 дня приводил к повышению АUС_0–24 этинилэстрадиола на 37%. Этерококсиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 ч повышал в равновесном состоянии значения АUС_0–24 этинилэстрадиола на 50–60%. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Увеличение экспозиции этинилэстрадиола может повышать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например тромбоэмболия вен у женщин группы риска).
Гормонозаместительная терапия . Прием 120 мг эторикоксиба с гормонозаместительными препаратами, в состав которых входят конъюгированные эстрогены, на протяжении 28 дней повышает средний показатель АUС_0–24 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41%), эквилина (на 76%) и 17β-эстрадиола (на 22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендуемых для продолжительного применения (30; 60 и 90 мг), не изучали. Влияние эторикоксиба в дозе 120 мг на экспозицию (АUС_0–24) эстрогенных компонентов препарата было в 2 раза меньшим по сравнению с наблюдаемым при монотерапии и при повышении дозы от 0,625 до 1,25 мг. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а прием гормонозаместительного препарата в высоких дозах одновременно с эторикоксибом не изучали. Необходимо принимать во внимание такое повышение концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении эторикоксиба, поскольку рост экспозиции эстрогена может повышать риск возникновения побочных реакций при заместительной гормонотерапии.
Преднизон/преднизолон . В исследованиях взаимодействия с препаратами эторикоксиб не выявлял клинически значимого влияния на преднизон/преднизолон.
Дигоксин . При назначении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки на протяжении 10 дней здоровым добровольцам не отмечено влияния на показатель АUС_0-24 в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Выявлено повышение показателя C_max дигоксина (примерно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако необходимо наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском относительно токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.
Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами . Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также способен повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку на сегодня данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз мало, а клинические эффекты многих препаратов изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, которые метаболизируются в основном человеческими сульфотрансферазами (например пероральный сальбутамол и миноксидил).
Влияние эторикоксиба на препараты, которые метаболизируются изоферментами системы CYP . Основываясь на данных исследований in vitro , не ожидается ингибиции цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4. В исследовании при участии здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность печеночного CYP 3A4, что установлено по эритромициновому дыхательному тесту.
Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба. Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от энзимов CYP. CYP 3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo . Исследования in vitro указывают на то, что CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 и СYP 2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучали in vivo .
Кетоконазол . Кетоконазол является мощным ингибитором CYP 3A4. При применении у здоровых добровольцев в дозе 400 мг 1 раз в сутки на протяжении 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (повышение AUC на 43%).
Вориконазол и миконазол . Согласно опубликованным данным, одновременное применение пероральной формы вориконазола или миконазола в виде геля для перорального применения (мощные ингибиторы CYP 3A4) с эторикоксибом вызывало небольшое повышение экспозиции эторикоксиба, что, однако, не считалось клинически значимым.
Рифампицин . Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое повышение может сопровождаться рецидивом симптомов, если эторикоксиб применяют одновременно с рифампицином. В то время как такие данные могут указывать на необходимость повышения дозы, не рекомендовано применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку не изучали комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах.
Антациды . Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Передозировка

в клинических исследованиях применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный прием в дозе 150 мг/сут на протяжении 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Сообщалось об острой передозировке эторикоксиба, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, которые отмечали чаще всего, были сравнимы с профилем безопасности эторикоксиба (например реакции со стороны ЖКТ, сердца и почек).
В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, например удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, ведение клинического наблюдения и, при необходимости, проведение поддерживающего лечения.
Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

Аркоксія ® (Arcoxia ® ) ATC-класифікація

фармакодинаміка . Механізм дії . Еторикоксиб є пероральним селективним інгібітором ЦОГ-2 у межах клінічного діапазону доз.
У ході клінічних фармакологічних досліджень препарат Аркоксія дозозалежно інгібував ЦОГ-2 без інгібування ЦОГ-1 у разі застосування у дозах до 150 мг/добу. Еторикоксиб не інгібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцитів.
ЦОГ відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано 2 ізоформи — ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та гарячки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок та ЦНС (індукція гарячки, відчуття болю, когнітивна функція). Також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було ідентифіковано в тканині навколо виразки шлунка у людини, але значення для загоєння виразки не встановлено.
Ефективність . У пацієнтів з остеоартритом еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болю та оцінку пацієнта щодо стану захворювання. У ході досліджень із застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу ефективність цього препарату перевищувала плацебо протягом 12 тиж лікування (використовувалися оцінки, що застосовувалися в інших дослідженнях). Під час дослідження підбору дози еторикоксиб у дозі 60 мг демонстрував значно більш виражене покращення, ніж у дозі 30 мг, відносно усіх 3 основних кінцевих точок після 6 тиж лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті кисті не вивчалося.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом еторикоксиб у дозі 60 мг та 90 мг 1 раз на добу значно покращував стан стосовно вираженості болю, запалення, а також рухливості. У ході досліджень з оцінки доз 60 мг та 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду лікування. У порівняльному дослідженні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу та 90 мг 1 раз на добу обидва дозування були більш ефективними ніж плацебо. Доза 90 мг 1 раз на добу була ефективнішою відповідно до методу Загальної оцінки болю пацієнтів (0–100 мм візуальна аналогова шкала), з середнім покращенням –2,71 мм (95% довірчий інтервал (ДІ) –4,98 мм, –0,45 мм).
У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів зменшував вираженість болю в суглобах середнього та тяжкого ступеня та запалення порівняно з індометацином у дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженості болю спостерігається через 4 год після початку лікування.
У пацієнтів з анкілозуючим спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне покращення при болю в хребті, запаленні, обмеженні рухів, а також покращує функціональну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на 2-й день після початку терапії і зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування. У ході другого дослідження з оцінки дози 60 мг порівняно з 90 мг еторикоксиб у дозі 60 мг щоденно та 90 мг щоденно продемонстрували схожу ефективність порівняно з напроксеном 1000 мг щоденно. У пацієнтів, що не демонстрували адекватної відповіді під час застосування дози 60 мг щоденно протягом 6 тиж, підвищення дози до 90 мг щоденно покращувало оцінку інтенсивності болю в спині (0–100 мм візуальна аналогова шкала) порівняно з продовженням прийому 60 мг щоденно, із середнім покращенням –2,70 мм (95% ДІ –4,88 мм, –0,52 мм).
Під час дослідження післяопераційного зубного болю еторикоксиб, що застосовувався в дозі 90 мг 1 раз на добу до 3 днів, мав більш виражену анальгезивну дію, ніж плацебо. У підгрупі пацієнтів з помірним болем у початковому стані еторикоксиб у дозі 90 мг демонстрував знеболювальний ефект, подібний до такого в ібупрофену в дозі 600 мг (16,11 проти 16,39; р=0,722), і перевищував ефект парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг (11,00; р <0,001) і плацебо (6,84; р<0,001), що визначався за показником повного полегшення болю через 6 год. Кількість пацієнтів, які повідомляли про застосування препаратів екстреного знеболення протягом 24 год, становила 40,8% у групі застосування еторикоксибу 90 мг, 25,5% для ібупрофену 600 мг кожні 6 год і 46,7% у групі прийому парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг кожні 6 год порівняно з 76,2% пацієнтів, які приймали плацебо. У цьому дослідженні початок анальгезивної дії (відчутне зменшення вираженості болю) 90 мг еторикоксибу спостерігалося вже через 28 хв після прийому препарату.
Безпека
Міжнародна дослідницька програма тривалого застосування еторикоксибу і диклофенаку при артриті (MEDAL)
MEDAL — проспективно розроблена програма відносно результатів щодо безпеки з боку серцево-судинної системи, отриманих за об’єднаними даними 3 рандомізованих подвійних сліпих контрольованих активним препаратом порівняння досліджень (дослідження MEDAL, EDGE II і EDGE).
У дослідженні MEDAL, що було спрямоване на визначення впливу на серцево-судинну систему, брали участь 17 804 пацієнти з остеоартритом і 5700 — з ревматоїдним артритом, які застосовували еторикоксиб у дозі 60 мг чи 90 мг (остеоартрит і ревматоїдний артрит) або диклофенак у дозі 150 мг/добу протягом у середньому 20,3 міс (максимально — 42,3 міс, медіана — 21,3 міс). У цьому дослідженні були зафіксовані тільки серйозні побічні реакції і припинення прийому препарату внаслідок виникнення будь-яких побічних реакцій.
У ході досліджень EDGE і EDGE II порівнювали шлунково-кишкову переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні EDGE брали участь 7111 пацієнтів з остеоартритом, які отримували еторикоксиб у дозі 90 мг/добу (у 1,5 раза вище рекомендованої дози для лікування остеоартриту), або диклофенак у дозі 150 мг/добу протягом у середньому 9,1 міс (максимум — 16,6 міс, медіана — 11,4 міс). У дослідженні EDGE II брали участь 4086 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 90 мг/добу або диклофенаком у дозі 150 мг/добу протягом у середньому 19,2 міс (максимум — 33,1 міс, медіана — 24 міс).
У об’єднаній програмі MEDAL брали участь 34 701 пацієнт з остеоартритом і ревматоїдним артритом, які отримували лікування упродовж періоду в середньому 17,9 міс (максимум — 42,3 міс, медіана — 16,3 міс); приблизно 12 800 пацієнтів отримували лікування понад 24 міс. У пацієнтів, зареєстрованих у цій програмі, були різні початкові чинники ризику стосовно серцево-судинної системи і ШКТ. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, аортокоронарним шунтуванням або черезшкірною коронарною ангіопластикою упродовж 6 міс до реєстрації в дослідженні були виключені з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних препаратів і ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах.
Загальна безпека . Не було суттєвих відмінностей у частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальні побічні реакції частіше спостерігалися при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (детально про результати див. нижче). Побічні реакції з боку ШКТ і печінки виникали значно частіше при застосуванні диклофенаку, ніж еторикоксибу. Частота виникнення побічних реакцій у дослідженнях EDGE і EDGE II, а також побічних реакцій, що розглядалися як серйозні або такі, що призводять до відміни препарату в дослідженні MEDAL, була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку.
Безпека відносно серцево-судинної системи
Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції з боку серця, цереброваскулярні реакції та реакції з боку периферичних судин) була порівнянною в еторикоксибу і диклофенаку (дані підсумовані в табл. 1). Не було суттєвих відмінностей у показниках частоти тромботичних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку в усіх проаналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів з кардіоваскулярним ризиком. При окремому розгляді відносний ризик виникнення підтверджених серйозних тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг або 90 мг і диклофенаку в дозі 150 мг був однаковим.
Таблиця 1. Показники підтверджених тромботичних ускладнень з боку серцево-судинної системи (об’єднана програма MEDAL)

† Ускладнень на 100 пацієнто-років.
N = загальна кількість пацієнтів у популяції за протоколом.
За протоколом: усі ускладнення під час досліджуваної терапії або протягом 14 днів після її припинення (у тому числі у пацієнтів, які прийняли 10% всього періоду).
За наміром лікуватися: усі підтверджені ускладнення до закінчення дослідження (у тому числі у пацієнтів, які могли зазнати втручання, не пов’язаного з дослідженням, з подальшим припиненням прийому досліджуваного препарату). Загальна кількість рандомізованих пацієнтів: 17 412 у групі еторикоксибу і 17 289 у групі диклофенаку.

Показник серцево-судинної смертності, як і загальної смертності, був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.
Кардіоренальні ускладнення
Приблизно у 50% пацієнтів, прийнятих у дослідження MEDAL, відмічали АГ в анамнезі. У цьому дослідженні частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних із АГ, була статистично вищою у групі застосування еторикоксибу, ніж у групі диклофенаку. Частота такої побічної реакції, як застійна серцева недостатність (припинення прийому препарату і серйозні реакції), була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60 мг, так і при прийомі диклофенаку 150 мг, проте частота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з диклофенаком 150 мг (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з 150 мг диклофенаку в групі остеоартрозу MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій, пов’язаних із застійною серцевою недостатністю (явища, що були серйозними і вимагали госпіталізації або невідкладної допомоги), була незначно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози. Частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов’язаних з набряками, була значно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг, але не еторикоксибу 60 мг).
Кардіоренальні результати, отримані в ході досліджень EDGE і EDGE II, відповідали даним, про які повідомлялося в дослідженні MEDAL.
В окремих дослідженнях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування еторикоксибом (60 або 90 мг) становила до 2,6% при АГ, до 1,9% при набряках і до 1,1% при застійній серцевій недостатності, при цьому вища частота відміни препарату спостерігалася у разі прийому еторикоксибу в дозі 90 мг порівняно з 60 мг.
Результати шлунково-кишкової переносимості в програмі MEDAL
Значно нижчий показник відміни препарату внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з боку ШКТ (наприклад диспепсії, абдомінального болю, виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу порівняно з диклофенаком у кожному з 3 досліджень програми MEDAL. Показники відміни препарату внаслідок клінічних реакцій з боку ШКТ на 100 пацієнто-років за весь період дослідження були такими: 3,23 для еторикоксибу і 4,96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL; 9,12 для еторикоксибу і 12,28 для диклофенаку в дослідженні EDGE; 3,71 для еторикоксибу і 4,81 для диклофенаку в дослідженні EDGE II.
Результати програми MEDAL щодо безпеки для ШКТ
Загальні реакції з боку верхнього відділу ШКТ були визначені як перфорації, виразки і кровотечі. Підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися ускладненими, включала перфорації, обструкції й ускладнені кровотечі; підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися неускладненими, включала неускладнені кровотечі та неускладнені виразки. Значно нижчий показник частоти загальних реакцій з боку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу порівняно з диклофенаком. Не було суттєвої різниці між еторикоксибом і диклофенаком щодо показника частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій, як кровотеча у верхньому відділі ШКТ (об’єднані ускладнені й неускладнені), не було суттєвої відмінності між еторикоксибом і диклофенаком. Перевага еторикоксибу щодо впливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофенаком не була статистично значущою у пацієнтів, що одночасно застосовують ацетилсаліцилову кислоту в низьких дозах (приблизно 33% пацієнтів).
Показник частоти на 100 пацієнто-років підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ (перфорації, виразки і кровотечі) становив 0,67 (95% ДІ 0,57, 0,77) при прийомі еторикоксибу і 0,97 (95% ДІ 0,85, 1,10) при прийомі диклофенаку, при цьому відносний ризик становив 0,69 (95% ДІ 0,57, 0,83).
Визначався показник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу ШКТ у пацієнтів літнього віку; найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів ≥75 років (1,35 (95% ДІ 0,94, 1,87) реакцій на 100 пацієнто-років для еторикоксибу порівняно з 2,78 (95% ДІ 2,14, 3,56) при прийомі диклофенаку).
Показники частоти підтверджених клінічних реакцій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тонкого або товстого кишечнику, обструкція або кровотеча) статистично не відрізнялися при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.
Результати програми MEDAL щодо безпеки для печінки
Еторикоксиб був асоційований із статистично значно нижчою частотою відміни препарату унаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки, ніж диклофенак. В об’єднаній програмі MEDAL 0,3% пацієнтів, що застосовували еторикоксиб, і 2,7% пацієнтів, що застосовували диклофенак, припинили застосування препарату внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100 пацієнто-років становив 0,22 при застосуванні еторикоксибу і 1,84 при застосуванні диклофенаку (р-значення було Додаткові дані з безпеки для серцево-судинної системи щодо тромботичних ускладнень
У ході клінічних досліджень, за винятком досліджень програми MEDAL, приблизно 3100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ≥60 мг/добу упродовж 12 тиж і довше. Не було значущої відмінності в показнику підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, які приймали еторикоксиб у дозі ≥60 мг, плацебо або інші НПЗП (за винятком напроксену). Проте частота таких реакцій була вищою у пацієнтів, які отримували еторикоксиб, порівняно з тими, хто отримував напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу. Відмінність антитромботичної активності між деякими НПЗП, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому, можливо, ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних невідоме.
Додаткові дані щодо безпеки для ШКТ
Під час двох 12-тижневих подвійних сліпих ендоскопічних досліджень кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували лікування напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 рази на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксибу порівняно з плацебо.
Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку
У ході рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами оцінювався вплив 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведення натрію із сечею, АТ та інші показники функції нирок у пацієнтів віком 60–85 років, що дотримуються дієти з вмістом солі 200 мЕкв/добу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію із сечею при 2-тижневому лікуванні. Усі активні препарати порівняння показали підвищення систолічного АТ порівняно з плацебо; проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного АТ порівняно з початковим рівнем: еторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).
Фармакокінетика
Абсорбція . Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100%. Після прийому 120 мг 1 раз на добу до досягнення рівноважного стану С_max у плазмі крові (середнє геометричне значення C_max = 3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 год (T_max) після прийому дорослими натще. Середнє геометричне значення AUC_0–24 становить 37,8 мкг·год/мл. У межах клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є лінійною.
При прийомі препарату в дозі 120 мг під час їди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалося клінічно значущого впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалася, що характеризувалося зниженням С_max на 36% та збільшенням Т_max на 2 год. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клінічних досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від прийому їжі.
Розподіл . Еторикоксиб приблизно на 92% зв’язується з білками плазми крові людини з концентраціями від 0,05 до 5 мкг/мл. Об’єм розподілу при рівноважному стані (Vd_ss) становить приблизно 120 л у людини.
Еторикоксиб проникає через плацентарний бар’єр у щурів та кролів, а також через ГЕБ у щурів.
Метаболізм . Еторикоксиб активно метаболізується, менше 1% дози виділяється із сечею у вигляді вихідного препарату. Основний шлях метаболізму — це формування похідної 6’-гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому. CYP 3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo . Дослідження in vitro вказують на те, що CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 та CYP 2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболізму, але їх кількісні характеристики не вивчалися in vivo .
У людини ідентифіковано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6’-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що утворюється при подальшій оксидації похідної 6’-гідроксиметилу. Ці основні метаболіти або не виявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.
Виведення. Після разового в/в введення здоровим добровольцям 25 мг еторикоксибу, міченого радіоізотопом, 70% радіоактивного препарату виводиться із сечею, і 20% — з калом, головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2% виводиться у вигляді незміненого препарату.
Виведення еторикоксибу відбувається майже повністю через метаболізм з подальшим виведенням нирками. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через 7 днів при застосуванні в дозі 120 мг 1 раз на добу з показником кумуляції приблизно 2, що відповідає Т_½ близько 22 год. Кліренс плазми крові після в/в введення 25 мг препарату становить приблизно 50 мл/хв.
Окремі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку . Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) є подібною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.
Стать . Фармакокінетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.
Порушення функції печінки . У пацієнтів з легким порушенням функції печінки (5‒6 балів за шкалою Чайлда — П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу середній показник AUC є приблизно на 16% вищим, ніж у здорових добровольців при такому ж дозуванні препарату. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7‒9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг через добу середній показник AUC був подібним до показника у здорових добровольців, які приймали препарат у дозі 60 мг 1 раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу в дозі 30 мг не вивчалося в цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлда — П’ю).
Порушення функції нирок . Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять гемодіаліз, не відрізняється значним чином від фармакокінетики у здорових добровольців. При гемодіалізі препарат майже не виводиться (кліренс діалізу — приблизно 50 мл/хв).
Діти . Фармакокінетика еторикоксибу в дітей (віком до 12 років) не вивчалася.
У ході дослідження фармакокінетики (n=16), що проводилося за участю підлітків (віком 12–17 років), фармакокінетика у пацієнтів з масою тіла 40–60 кг, яким призначали еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу, та у пацієнтів з масою тіла більше 60 кг, яким призначали препарат у дозі 90 мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінетики у дорослих, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування еторикоксибу у дітей не встановлені.

Показання Аркоксія

симптоматична терапія при остеоартриті, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, а також при болю й ознаках запалення, пов’язаних з гострим подагричним артритом.
Нетривале лікування помірного післяопераційного болю, пов’язаного зі стоматологічними операціями.
Рішення про призначення селективного інгібітора ЦОГ-2 має ґрунтуватися на основі оцінки всіх індивідуальних ризиків у пацієнта.

Застосування Аркоксія

Аркоксію застосовують перорально. Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі. Початок ефекту лікарського засобу настає швидше при прийомі натще. Це потрібно враховувати в разі необхідності швидкого послаблення симптомів.
Оскільки ризик виникнення порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу підвищується в разі підвищення дози і збільшення тривалості експозиції, слід проводити найкоротші курси лікування при застосуванні найменших ефективних добових доз. Слід періодично проводити оцінку потреби у зменшенні вираженості симптомів і відповіді на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.
Остеоартрит . Рекомендована доза становить 30 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому зменшенні вираженості симптомів підвищення дози до 60 мг 1 раз на добу може підвищити ефективність. За відсутності поліпшення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.
Ревматоїдний артрит . Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому зменшенні вираженості симптомів підвищення дози до 90 мг 1 раз на добу може покращувати терапевтичний ефект. При досягненні клінічної стабілізації пацієнта доцільно знизити дозу до 60 мг 1 раз на добу. За відсутності поліпшення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.
Анкілозуючий спондиліт . Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому зменшенні вираженості симптомів підвищення дози до 90 мг 1 раз на добу може покращувати терапевтичний ефект. При досягненні клінічної стабілізації пацієнта доцільно знизити дозу до 60 мг 1 раз на добу. За відсутності поліпшення ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.
Гострий біль . У разі появи гострого болю еторикоксиб застосовують лише в період наявності виражених симптомів.
Гострий подагричний артрит . Рекомендована доза становить 120 мг 1 раз на добу. Під час клінічних досліджень гострого подагричного артриту еторикоксиб застосовували впродовж 8 днів.
Післяопераційний біль, пов’язаний із стоматологічним оперативним втручанням . Рекомендована доза — 90 мг 1 раз на добу протягом максимум 3 днів. Для деяких пацієнтів може бути необхідним додаткове післяопераційне знеболювання.
Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, або не мають додаткової ефективності, або не вивчалися. Тому:
– доза при остеоартриті не має перевищувати 60 мг/добу;
– доза при ревматоїдному артриті та анкілозуючому спондиліті не має перевищувати 90 мг/добу;
– доза при гострій подагрі не має перевищувати 120 мг/добу впродовж максимального періоду лікування 8 днів;
– доза при гострому болю після стоматологічного оперативного втручання не має перевищувати 90 мг/добу впродовж максимального 3-денного періоду.
Пацієнти літнього віку . Немає необхідності в корекції дозування для пацієнтів літнього віку. Як і в разі застосування інших лікарських засобів препарат слід призначати з обережністю пацієнтам літнього віку.
Порушення функції печінки . Незалежно від показання пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (5‒6 балів за шкалою Чайлда — П’ю) не слід перевищувати дозу 60 мг 1 раз на добу. Пацієнтам з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (7‒9 балів за шкалою Чайлда — П’ю) незалежно від показання не слід перевищувати дозу 30 мг 1 раз на добу.
Клінічний досвід застосування обмежений, особливо щодо пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня, тому препарат слід призначати з обережністю. Відсутній клінічний досвід застосування препарату у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлда — П’ю), тому препарат протипоказаний таким хворим.
Порушення функції нирок . Коригування дози не потрібне пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв. Застосування еторикоксибу у пацієнтів із кліренсом креатиніну

Протипоказання

препарат Аркоксія протипоказаний:
– при гіперчутливості до діючої або будь-якої допоміжної речовини препарату;
– при активній пептичній виразці або активній шлунково-кишковій кровотечі;
– пацієнтам, у яких виникав бронхоспазм, гострий риніт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив’янка або інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2;
– у період вагітності та годування грудьми;
– при тяжких порушеннях функції печінки (альбумін сироватки крові – якщо розрахований нирковий кліренс креатиніну – дітям віком до 16 років;
– при запальних захворюваннях кишечнику;
– при застійній серцевій недостатності (клас ІІ–ІV за NYHA);
– пацієнтам з АГ, у яких показники АТ постійно вищі за 140/90 мм рт. ст. та недостатньо контролюються;
– при діагностованій ІХС, захворюваннях периферичних артерій та/або цереброваскулярних захворюваннях.

Побічна дія

безпека застосування еторикоксибу оцінювалася в ході клінічних досліджень за участю 9295 пацієнтів, включаючи 6757 пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини та анкілозуючим спондилітом (приблизно 600 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом одержували лікування протягом 1 року або довше).
Під час клінічних досліджень профіль небажаних явищ був однаковим у пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, які застосовували еторикоксиб протягом 1 року або довше.
У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів з гострим подагричним артритом еторикоксиб призначали в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів. Профіль небажаних явищ у цьому дослідженні був у цілому таким самим, як у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.
У програмі оцінки безпеки для серцево-судинної системи за даними 3 контрольованих досліджень з активним препаратом порівняння 17 412 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом отримували еторикоксиб (у дозах 60 мг або 90 мг) у середньому впродовж приблизно 18 міс. Дані про безпеку та більш детальна інформація про цю програму — див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ.
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з гострим післяопераційним болем після стоматологічних, абдомінально-генікологічних хірургічних втручань, включаючи 1222 пацієнти, які застосовували еторикоксиб (у дозах 90 мг або 120 мг), профіль небажаних явищ був у цілому таким же, як у дослідженнях за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.
Про нижчезазначені побічні реакції повідомлялося з вищою частотою при застосуванні препарату, ніж плацебо, у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини або анкілозуючим спондилітом, які застосовували еторикоксиб у дозі 30 мг, 60 мг або 90 мг протягом 12 тиж (дослідження за програмою MEDAL, короткострокові дослідження щодо гострого болю та постмаркетинговий досвід) (табл. 2).
Таблиця 2

*Визначається для кожного терміну побічного явища з частотою в базі даних клінічних досліджень: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, ‡ Побічна реакція ідентифікована в ході постмаркетингового спостереження. Частота визначалася за максимальною частотою у клінічних дослідженнях (дані зібрані за показаннями та затвердженою дозою).
† Визначалася відповідно до вимог Посібника з короткої характеристики на лікарський засіб (2-й перегляд, вересень 2009 р.) на підставі розрахованої верхньої межі 95% ДІ для 0 явищ з урахуванням кількості учасників, які приймали препарат Аркоксія, в аналізі даних III фази, об’єднаних за дозою і показанням (n=15 470).
ß Гіперчутливість включає поняття: алергія, медикаментозна алергія, медикаментозна гіперчутливість, гіперчутливість, гіперчутливість неуточнена, реакція гіперчутливості й неуточнена алергія.
§ За результатами аналізу тривалих, контрольованих за допомогою плацебо і активного препарату порівняння досліджень, селективні інгібітори ЦОГ-2 були пов’язані зі збільшенням ризику виникнення серйозних артеріальних тромботичних подій, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. Малоймовірно, що абсолютний ризик виникнення таких явищ перевищує 1% на рік (нечасто).

При застосуванні НПЗП повідомлялося про такі серйозні побічні реакції: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит і нефротичний синдром, тому не можна виключати їх виникнення під час застосування еторикоксибу.

Особливості застосування

вплив на ШКТ . Повідомлялося про ускладнення з боку верхніх відділів ШКТ (перфорації, виразки або кровотечі), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, що отримували еторикоксиб.
З обережністю слід призначати НПЗП пацієнтам з підвищеним ризиком ускладнень з боку ШКТ; хворим літнього віку, пацієнтам, що застосовують будь-який інший НПЗП або ацетилсаліцилову кислоту одночасно, або пацієнтам зі шлунково-кишковими захворюваннями в анамнезі, а саме виразками та шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі.
Існує додатковий ризик розвитку побічних ефектів з боку ШКТ (шлунково-кишкова виразка або інші ускладнення з боку ШКТ) при одночасному застосуванні еторикоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У ході тривалих клінічних досліджень не спостерігалося вираженої відмінності в безпеці щодо ШКТ при застосуванні селективного інгібітора ЦОГ-2 + ацетилсаліцилова кислота та НПЗП + ацетилсаліцилова кислота.
Вплив на серцево-судинну систему . Клінічні дослідження вказують на те, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може бути пов’язане з ризиком виникнення тромботичних ускладнень (особливо інфаркту міокарда та інсульту) порівняно з плацебо та деякими НПЗП. Оскільки ризик серцево-судинних ускладнень зростає при підвищенні дози та збільшенні тривалості застосування еторикоксибу, препарат слід призначати на якомога коротший період часу та в найнижчих ефективних добових дозах. Слід періодично переглядати потребу в симптоматичному зменшенні вираженості болю та реакцію на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.
Пацієнтам з вираженими факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (такими як АГ, гіперліпідемія, цукровий діабет, паління) призначати еторикоксиб слід лише після ретельної оцінки ризику розвитку ускладнення.
Селективні інгібітори ЦОГ-2 не замінюють застосування ацетилсаліцилової кислоти для профілактики тромбоемболічних серцево-судинних захворювань, оскільки не чинять антиагрегантної дії. Тому не слід відміняти антиагрегантні препарати.
Вплив на нирки . Ниркові простагландини можуть відігравати компенсаторну роль у підтримці перфузії нирок. Тому при станах, що супроводжуються погіршенням ниркової перфузії, застосування еторикоксибу може призводити до послаблення утворення простагландинів і, як наслідок, ниркового кровотоку, тим самим погіршуючи функцію нирок. Високий ризик розвитку такої реакції існує у пацієнтів з уже наявним вираженим порушенням функції нирок, некомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом. У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок.
Затримка рідини, набряки та АГ . Як і при застосуванні інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, затримка рідини, набряки та АГ спостерігалися у пацієнтів, у яких застосовували еторикоксиб. Усі НПЗП, включаючи еторикоксиб, можуть призводити до розвитку або рецидиву застійної серцевої недостатності. Інформація про реакцію залежно від дози — див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, Фармакодинаміка . З обережністю препарат призначають пацієнтам із серцевою недостатністю, порушенням функції лівого шлуночка або АГ в анамнезі, а також хворим з набряками, що виникли з будь-яких інших причин. При клінічних ознаках погіршення стану таких пацієнтів слід вжити відповідних заходів, включаючи відміну еторикоксибу.
Еторикоксиб, особливо у високих дозах, може призводити до частішої та тяжчої АГ порівняно з деякими іншими НПЗП та селективними інгібіторами ЦОГ-2. Тому АГ слід контролювати до початку лікування еторикоксибом, та особливу увагу слід приділити контролю АТ під час терапії еторикоксибом. АТ слід контролювати протягом 2 тиж після початку лікування, а потім періодично. Якщо АТ суттєво підвищується, слід розглянути можливість альтернативного лікування.
Вплив на печінку . Підвищення рівня АлАТ та/або АсАТ (приблизно в 3 або більше разів порівняно з верхньою межею норми) спостерігалося приблизно в 1% пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях та застосовували еторикоксиб у дозах 30, 60 та 90 мг/добу.
Слід спостерігати за станом усіх пацієнтів із симптомами порушення функції печінки, а також хворих з патологічними показниками функції печінки. При ознаках порушення функції печінки та при стійких патологічних змінах показників функції печінки (у 3 рази вище за верхню межу норми) еторикоксиб слід відмінити.
Загальні вказівки . Якщо протягом лікування у пацієнта спостерігається погіршення функції будь-якої із систем органів, зазначених вище, слід вжити відповідних заходів та розглянути питання про відміну еторикоксибу. Слід забезпечити відповідне медичне спостереження при застосуванні еторикоксибу у пацієнтів літнього віку та хворих із порушенням функції нирок, печінки або серця.
З обережністю слід починати лікування еторикоксибом у пацієнтів з дегідратацією. Рекомендовано провести регідратацію до початку застосування еторикоксибу.
Про розвиток серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса — Джонсона й токсичного епідермального некролізу, дуже рідко повідомлялося при застосуванні НПЗП і деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 під час постмаркетингового спостереження (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Найвищий ризик розвитку таких реакцій — на початку терапії, а початок їх проявів у більшості випадків — протягом першого місяця лікування. Серйозні реакції гіперчутливості (такі як анафілаксія і ангіоневротичний набряк) спостерігалися у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб. Деякі селективні інгібітори ЦОГ-2 підвищують ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів з алергічною реакцією на будь-який препарат в анамнезі. Еторикоксиб слід відмінити при перших проявах висипів на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознаках гіперчутливості.
При застосуванні еторикоксибу можуть маскуватися прояви гарячки та інші ознаки запального процесу.
З обережністю призначають одночасно еторикоксиб та варфарин або інші пероральні антикоагулянти.
Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ/синтез простагландинів, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.
Препарат Аркоксія, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить лактозу. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей препарат.
Застосування у період вагітності або годування грудьми . Вагітність . Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують ЦОГ-2, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.
Немає клінічних даних про застосування еторикоксибу в період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних невідомий. Застосування еторикоксибу протягом останнього триместру вагітності, як і інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, може призводити до відсутності скорочень матки та передчасного закриття боталової протоки. Застосування еторикоксибу протипоказано в період вагітності. Якщо жінка завагітніла під час лікування, еторикоксиб необхідно відмінити.
Період годування грудьми . Невідомо, чи проникає еторикоксиб в грудне молоко. Відомо, що у щурів еторикоксиб виводиться з молоком. Жінки, які застосовують еторикоксиб, не повинні годувати грудьми.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами . Пацієнти, у яких під час застосування еторикоксибу виникає запаморочення, вертиго або сонливість, не повинні керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Діти . Еторикоксиб протипоказаний дітям віком до 16 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

фармакодинамічні взаємодії . Пероральні антикоагулянти . У пацієнтів, стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг/добу супроводжується збільшенням приблизно на 13% протромбінового часу міжнародного нормалізованого відношення. Тому в пацієнтів, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показники протромбінового часу міжнародного нормалізованого відношення, особливо в перші дні прийому еторикоксибу або при зміні його дозування.
Діуретики, інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ . НПЗП можуть послаблювати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад у пацієнтів з дегідратацією або у літніх пацієнтів з ослабленою функцією нирок) одночасне застосування інгібітора АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і препаратів, що інгібують ЦОГ, може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, що зазвичай має оборотний характер. Слід пам’ятати про можливість таких взаємодій у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Тому такі комбінації слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Слід провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю і надалі.
Ацетилсаліцилова кислота . У ході дослідження за участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану застосування еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб можна призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу підвищує частоту виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою, дози якої є вищими за встановлені для профілактики, а також з іншими НПЗП.
Циклоспорин та такролімус . Хоча взаємодія еторикоксибу з цими препаратами не вивчалася, одночасне застосування НПЗП із циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів.
Фармакокінетичні взаємодії . Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших препаратів . Літій . НПЗП послаблюють виведення літію нирками, тим самим підвищуючи рівень літію в плазмі крові. Якщо необхідно, проводять ретельний контроль рівня літію у крові та коригують дозу літію протягом одночасного застосування цих препаратів, а також при припиненні застосування НПЗП.
Метотрексат . У ході 2 досліджень вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні в дозах 60, 90 або 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів пацієнтами, які одержували 1 раз на тиждень метотрексат у дозі від 7,5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 і 90 мг не впливав на концентрацію в плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг не спостерігалося впливу на концентрацію в плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг концентрація метотрексату в плазмі крові підвищувалася на 28%, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13%. При одночасному призначенні еторикоксибу та метотрексату слід проводити відповідний моніторинг стосовно появи токсичного впливу метотрексату.
Пероральні контрацептиви . Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадіолу та 0,5–1 мг норетиндрону, протягом 21 дня призводив до підвищення AUC_0–24 етинілестрадіолу на 37%. Еторикоксиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 год підвищував у рівноважному стані значення AUC_0–24 етинілестрадіолу на 50–60%. Про таке підвищення концентрації етинілестрадіолу слід пам’ятати при виборі перорального контрацептиву з різним вмістом етинілестрадіолу, який застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції етинілестрадіолу може підвищувати частоту виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад тромбоемболії вен у жінок групи ризику).
Гормонозамісна терапія . Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами, що включають кон’юговані естрогени (0,625 мг), протягом 28 днів підвищує середній показник AUC_0–24 у рівноважному стані некон’югованого естрону (на 41%), еквіліну (на 76%) і 17-β-естрадіолу (на 22%). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30, 60 і 90 мг), не вивчався. Вплив еторикоксибу в дозах 120 мг на експозицію (AUC_0–24) естрогенних компонентів препарату був на половину меншим порівняно з таким, що спостерігається при монотерапії чи підвищенні дозування препарату кон’югованих естрогенів з 0,625 до 1,25 мг. Клінічне значення такого підвищення невідоме, а прийом високих доз препарату кон’югованих естрогенів одночасно з еторикоксибом не вивчали. Слід брати до уваги таке підвищення концентрації естрогену при виборі гормонального препарату для застосування в період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом, оскільки зростання експозиції естрогену підвищує ризик виникнення побічних реакцій при замісній гормонотерапії.
Преднізон/преднізолон . У дослідженнях взаємодії еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону.
Дигоксин . При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів у здорових добровольців не спостерігалося впливу на показник AUC_0–24 у рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалося підвищення показника С_max дигоксину (приблизно на 33%). Таке підвищення, як правило, не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком токсичної дії дигоксину при одночасному призначенні еторикоксибу та дигоксину.
Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами . Еторикоксиб є інгібітором активності людської сульфотрансферази, зокрема SULT1E1, а також може підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові. Оскільки на сьогодні даних про вплив численних сульфотрансфераз недостатньо, а клінічні ефекти багатьох препаратів вивчаються, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими препаратами, що метаболізуються головним чином людськими сульфотрансферазами (такими як пероральний сальбутамол та міноксидил).
Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються ізоферментами CYP . За даними досліджень in vitro , не очікується пригнічення цитохромів Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3А4. У ході досліджень за участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на активність печінкового CYP 3A4, що встановлено за еритроміциновим дихальним тестом.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу . Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP 3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo . Дослідження in vitro вказують на те, що CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 та CYP 2C19 також можуть каталізувати основний шлях обміну еторикоксибу, але їх кількісні характеристики не вивчалися in vivo .
Кетоконазол . Кетоконазол є потужним інгібітором CYP 3A4. При застосуванні у здорових добровольців у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом 11 днів кетоконазол не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу в разовій дозі 60 мг (збільшення AUC на 43%).
Вориконазол і міконазол . Одночасне застосування перорального вориконазолу або міконазолу у вигляді орального гелю для місцевого застосування (потужні інгібітори CYP 3A4) з еторикоксибом викликало незначне підвищення експозиції еторикоксибу, що, однак, не вважалося клінічно значущим згідно з опублікованими даними.
Рифампіцин . Одночасне призначення еторикоксибу та рифампіцину (потужного індуктора ферментів CYP) призводило до зниження концентрації еторикоксибу в плазмі крові на 65%. Це може супроводжуватися повторним проявом симптомів. У той час як такі дані можуть вказувати на підвищення дози, не рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для кожного показання, оскільки не вивчалося комбіноване застосування рифампіцину та еторикоксибу в таких дозах.
Антациди . Антацидні препарати не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

Передозування

у ході клінічних досліджень застосування разової дози еторикоксибу до 500 мг або багаторазовий прийом до 150 мг/добу протягом 21 дня не викликав істотних токсичних ефектів. Повідомлялося про гостре передозування еторикоксибу, хоча в більшості випадків про побічні реакції не повідомлялося. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше, були порівнянними з профілем безпеки еторикоксибу (такі як реакції з боку ШКТ, серця та нирок).
У разі передозування доцільно вжити звичайних підтримувальних заходів, наприклад видалення неабсорбованого препарату зі ШКТ, ведення клінічного спостереження, та у разі необхідності — проведення підтримувального лікування.
Еторикоксиб не виводиться при гемодіалізі; невідомо, чи виводиться препарат при проведенні перитонеального діалізу.